闰正月，督师杨嗣昌奏辟永州推官万元吉为军前监纪，从之。纪录卓异诸臣。苏州知府陈洪谧多逋赋，不预——寻削籍；松江知府方岳贡亦以逋赋，夺官。命巡城御史煮粥赈饥。发帑金八千赈真定。谕户部以保定、永清等郡县刍粮给畿南饥民，抵秋以偿。发帑金六千赈山东。
二月，风霾亢旱，下诏求直言。平贼将军左良玉大破张献忠于太平县之玛瑙山，献忠精锐俱尽，止骁骑千余自随，遁走兴、归山中；寻自盐井、兴、房界上。左良玉屯兴安、平利诸山，连营百里；诸军惮山险，围而不攻。献忠得以休息，养疮痍、收散亡，兵复振；遂与罗汝才、过天星等七股入蜀。
三月，分赈畿南二万金。是月雨，免两河积逋；其灾甚者，缓征之，免八年、九年十之三。宿州、沭阳、通州等县灾，免逋赋有差。策贡士于建极殿，赐魏藻德第一。先是，上召贡士四十八人于文华殿，上问边隅多警，何以报仇雪耻？藻德对曰：‘使大小诸臣皆知所耻，则功业自建’；娓娓数百言。藻德，通州人，更自言戊寅守城功；上心识之，得拔第一。诏撤各镇内监还京。督师杨嗣昌次荆门，立大剿营、上将营。
四月，罢郧抚王鳌永，以袁继咸代之。命考选大典须科贡兼取，以收人才之用；已而以吏部考选不列举贡，遂命贡士并岁贡士二百六十三人俱补部寺司属、推官、知县，不为例。江西巡抚都御史解学龙荐举布政司都事黄道周，上以道周党邪乱政、学龙徇私滥举，俱逮下理，廷杖论戍；户部主事叶廷秀请宽之，并杖削籍。监生涂仲吉发愤上书，上怒，下狱杖戍。
五月，上以两京及山东西、河南、陕西各处告饥，命地方有司设法赈济，招徕流徙；抚按躬行州县，定殿最以闻。召九卿科道于平台，问守边、救荒、安民三事。通政使徐石麒以“守边在农战互用，救荒在劝民输粟，安民在省官用贤”对；上是之。
六月，大学士薛国观罢。初，国观以温体仁援，得入阁；同官六人皆罢，独国观秉政至首辅，上颇向用之。至是，因拟谕失旨议处，致仕。刑科给事中袁恺劾国观纳贿有据，并及吏部尚书傅永淳、待郎蔡奕琛等，遂下镇抚司讯。初，上召国观，语及朝士婪贿；对曰：‘使厂卫得人，朝士何敢黩货’！东厂太监王化民在侧，汗出浃背；于是专侦其阴事，以及于败。下左副都御史叶有声于狱，以通贿国观也；时株连颇众。
七月，发帑金三万赈顺天、保定。张献忠既西，罗汝才屡为官军所败势孤，率党走合于献忠，共谋渡川西。诸将贺人龙、李国奇、张应元、汪云凤、张奏凯等会师击之，应元、云凤营于夔之土地岭待人龙兵，三檄不至。初，督师嗣昌以左良玉跋扈难制，而人龙屡破贼有功，请以人龙代良玉，佩将印。既而以良玉玛瑙山捷，度未可动，复奏留良玉佩印如故；别加人龙总镇衔，须后命。人龙初闻大将之拜，踊跃动三军；既报寝，乃怏怏。良玉知其故，意深恨之。故当献忠之遁归，千余残寇可尽，乃良玉以夺印怀惭、人龙复以归印觖望，遂逡循不复深入，致献忠复炽；皆嗣昌失两帅之心，玩寇故也。
八月，发仓粟赈河东饥民，帑金三万赈真定、山东、河南饥民。
九月，谕灾荒停刑；又恐人心肆玩，其事关封疆及钱粮、剿寇者，限刑部五月具狱。御史魏景琦论囚西市，御史高钦舜、工部郎中胡琏等十五人已论辟；忽内臣本清衔命驰免，因释十一人。明日，景琦回奏被责，下锦衣狱；盖上以囚或有声冤者，停刑请旨，景琦仓卒不辨也。
十月，出帑金万两，市旧棉衣二万给京师贫民。
十一月，流贼张献忠、罗汝才破剑州，渡绵河而西；督师监军万元吉以总兵猛如虎为正总统、张应元为副总统，屯兵安岳城下，以遏贼归路。
十二月，贼走攻泸州，城陷。泸州三隅皆陡绝临江，止立石站一路可北走；贼既走绝地，元吉谋以大兵自南捣其老营，伏兵旁塞险要，蹙贼北窜永州，逆而击之。兵至，贼营先移渡南溪；官军隔水，追之不及。