七月，侯方域人试，举南雍第三人，以策语触讳而落第。冬，侯方域还里，李香君在桃叶渡为侯方域弹歌送行。返里后，以高阳酒徒自居，与吴伯裔、吴伯胤、徐作霖举社事，饮酒赋诗，感愤时政，啸傲乡里。

崇祯十四年（1641年）夏，侯执蒲病故，侯恂因父丧，带罪出狱，丁忧家居。秋，侯方域奉父命前往江南建德乞铭于原刑部尚书郑三俊。
崇祯十五年（1642年）春，侯恂归京师狱。
三月二十七，李自成农民军破归德。从兄侯方岩率家丁斩关逃出，后又伪袭起义军旗号，出人城中，救城中亲属。侯方域得免。
祖母田氏、三叔忭妻刘氏、四叔恕及妻朱氏、五叔虑被杀。从祖侯执中及从叔忻、恒、棕、怡、恬、怙及兄弟辈方镇、方弼、方将、方度、侄方来子睃等皆死于战乱。侯氏一门死加余人。
社友吴伯裔、伯胤、徐作霖、张渭、刘伯愚亦被杀。方域所刊文章数百篇及西园翰墨尽焚于兵火。方域随家人北渡黄河，避乱曹南。
未几，移居南京。
六月，侯恂出狱，以兵部侍郎兼右佥都御史，代丁启睿总督保定、山东、河北、湖北等七镇军务，解汴围。方域由南京回河南随父军中。
至开封北陈桥，侯恂召诸将来会，或至或不至。侯方域向侯恂献计曰：“今赐剑久虚不用，愿破文法。斩许定国以明军法，事办威立。
令保定巡抚杨文岳，山东巡抚王永吉率师扼黄河，使李白成不能北渡；风阳抚臣马士英、淮徐抚臣史可法率师扼江淮，遏李白成南冲；陕西督臣孙传庭塞潼关，遏李自成归路；父帅赴左良玉军鼓励将士出师，与孙传庭合兵夹击，使李白成腹背受敌。进，无所拔；退，无所据。以百万之众蚕食中原千里无人烟之地，不出一年，内变必作，大功可成。”侯恂大骇，斥曰：“如此是我先跋扈矣。小子多言，不宜在军。”于是将侯方域赶走。
冬末，以侯恂不即救汴而罢官。侯恂买舟南下，避难扬州。方域与兄方夏携家迁往嘉兴，方域还寓南京。

崇祯十六年（1643年）春，左良玉避李自成军，拥兵二十万由武昌东下九江，以粮尽，欲趋南京就食，南都大震。南京兵部尚书熊明遇知方域与左良玉有世谊，请方域去良玉军止之。方域以为不可，仍假借父名写信派人至左良玉军。
左良玉得书止其军。阮大铖借机陷害侯方域，方域作《癸未去金陵日与阮光禄书》诋大铖，遂携妻儿流寓宜兴，依陈贞慧而居。与陈贞慧常同读于陈氏“文杏斋”。
同年夏，岳父常维翰下葬，方域返里，为岳父撰《明东平州太守常公墓志铭》。八月，侯恂被逮入狱。仲兄方夏去北京营救父亲，侯方域由吴人越，省亲于嘉兴。
是年，方域妻常氏生女于宜兴，后嫁于陈贞慧四子陈宗石。
崇祯十七年（1644年）三月十九日，李自成破北京。五月，清兵人北京，五月十日福王在南京即位。
秋，马士英、阮大铖向东林、复社人士进行报复，缉捕方域父子，侯恂逃往徽州。九月，侯方域潜人南京，时值阮大铖大兴党人狱，逮复社诸子，造“十八罗汉”、“七十二金刚”之目，妄图将异己一网打尽。吴次尾因锦衣卫梅惠连事先报信，逃离南京。
方域送至燕子矶，并有《腕子矶送吴次尾》诗。阮大铖复逮方域，方域避练国事官邸匿夹墙中得免。与练国事少子练贞吉订交。
逃离南京日，练贞吉置酒送别，方域慷慨悲歌，醉后留诗为别，遂流亡吴越。冬十月，清世祖福临即位于北京。命多铎经略江南。
南明治“从贼之狱”，仿唐制六等治罪，侯恂列四等。其间刘泽清多次上疏，请严缉方域父子。方域流亡浙江。
十二月，阮大铖令缇骑下吴、越捕方域，方域匿于苏、松巡抚张凤翔幕府得脱。不久又去扬州依史可法。史可法署方域为高杰军之监纪推官，从高杰军北征，经略中原。

清顺治二年（1645年）正月，方域随高杰军驻归德。高杰不听侯方域劝告。十一日夜，高杰被许定国所杀。
侯方域归里后，不久去徽州省父，假道宜兴，探其妻儿。王御史阿阮大铖意，责令浙、直督府追捕方域。侯方域在陈贞慧家被逮。
此时方域妻常氏与陈夫人置酒定婚约，以三岁女妻陈贞慧二岁四子陈宗石。侯方域被押解南京。四月初九，侯方域出狱，投扬州，人史可法幕府。
史可法见扬州事不可为，促方域离扬州逃生去徽州。方域离扬州去泰州，再人兴乎军，图有所为。四月二十四日，清破扬州，史可法死，清兵屠城10日。
五月，兴平伯刘泽清降清，贾开宗辞军归隐，侯方域亦渡江再人南京。兴平降将留方域，并请授以清官，方域辞不就。六月，侯方域去泰州。
七月，曾与兴平监军王相业一同屏居，共盟不降。是年秋，方域去南京。九月，见明王朝恢复无望，便生归乡之念。
侯方域在南京栖霞山寻香君当在此时。冬十月一日，侯方域动身回故里。归里后，居住在商丘城西南老家（今郭村乡袁店）村西草堂，派家人去江南探听消息，并寄诗陈子龙。

清顺治三年（1646年）春，南明隆武帝遣将分道出兵，以郑鸿逵为大元帅，出浙东，郑彩为副元帅去江南。既出关，不行。未几称饷绝而还。
同年夏，方域得南方消息，愤而作《黔虎行》诗讽之。五月，侯恂自江南归里，筑南园而居之，方域遂随父居南园。
侯方域性豪爽。
有一举人去京会试，在商丘附近被劫，不能赴京。方域闻讯后，立即予以资助。并急卖一庄，得千余金，遂令侍从于商丘四郊打听，凡进京会试举人，不问相识与否，皆给予资助。
一时义声震四海。
顺治七年（1650年）春，三省督府张存仁访侯氏父子于南园，方域为条陈《剿抚十议》。八月初，河南巡抚吴景道，知方域“豪横”，又以布衣参与弘光将帅军事，将案治方域及侯恂。
被罢官在家的国史院大学士宋权从中调解，与吴道景说：“公知唐有李太自，宋有苏东坡乎？侯生，今之李、苏也。”
景道笑而止。有司令方域应河南乡试方解。是秋，方域与贾开宗、徐作肃、徐邻唐、徐世琛、宋荦重修雪苑旧社。

顺治九年(1652岁)夏，侯方域筑壮悔堂，并做文记之。秋，方域将古文辞进一步整理装订，命名为《壮悔堂文集》。九月，徐作肃为之序。
继文集之后，又对诗进一步整理，将少年时的《晋斋诗集》重新删削，存诗43首，编为一卷。将崇祯十二年(1639年)后诗作编为三卷，共四卷，名为《四忆堂诗集》而付梓。侯方域作文记之，贾开宗、宋荦为之序。
九月末，侯方域携带《壮悔堂文集》和《四忆堂诗集》去江南。至南京作短暂停留，又至镇江，继而游江阴。在江阴见江南总督马国柱荐江南文人启事，首以吴伟业姓名登之。
方域曾寄书劝吴伟业终隐不仕。方域死后，吴伟业在《吊侯朝宗》诗序云：朝宗，“贻书约终隐不出，余为世所逼，有负夙诺”。其诗有“死生终负侯赢诺，欲滴椒浆泪满樽”句。

侯方域这次江南之行，主要是去宜兴访陈贞慧。所以，在宜兴时间最长，创作的诗文最多。此外还先后游访了苏州、嘉兴、金坛、常州等地。
年底返里，居壮悔堂。顺治十一年（1654年）秋，方域病重，有司仍逼他应试。十二月十三日病故，终年三十七岁。
十年后，于康熙二年（1663年）九月十八日葬于商丘城南十里侯氏南园。侯方域娶东平州太守常维翰三女为妻，生二子一女，长子晓，次子皙。女嫁陈贞慧四子陈宗石。
据侯氏后人说，李香君曾生一子，因身份低贱，随其母姓，未能载入《侯氏家谱》。。”