攻下布哈拉后，成吉思汗继续向撒马尔罕进军。在城外，成吉思汗同刚攻下兀提剌耳城不久的两个儿子察合台与窝阔台汇合。撒马尔罕的居民中有一部分是伊朗人，他们曾经勇敢地抵抗敌人的入侵，但终究寡不敌众，经过五天的围困后，撒马尔罕被攻下。蒙古人为了行动方便，将全城居民都赶到了城外，然后洗劫了整个城市。没有用的居民被蒙古人毫不犹豫地杀死，而他们认为今后能派上用场的人，比如一些有技术的手工业者，则被流放到了蒙古。那些主动向蒙古人投降的突厥士兵也未能幸免于难。同布哈拉不同的是，这里的穆斯林教会成员没有进行任何反抗，因而被成吉思汗赦免了。幸存下来的人们最后被允许回到撒马尔罕，但这些人仅仅住满了该城的一个小角落，其余的都被杀死了。位于花剌子模帝国的古都玉龙杰赤让成吉思汗费了不少工夫，该城的守卫者们顽强抵抗，致使成吉思汗的两个儿子术赤与察合台都未能取得实质性的突破，在这种情况下，他的第三个儿子窝阔台也不得不加入到这场攻城的战争中来。公元1221年4月，玉龙杰赤终于被攻破。和对待撒马尔罕的居民一样，除了有一技之长的手工业者被放逐到蒙古地区之外，其余的居民全部被屠杀。最后，蒙古人将阿姆河的水引入城中，将古都全部淹没。
当蒙古人势如破竹地征服了阿姆河地区时，花喇子模帝国的苏丹摩诃末则不得不为自己的轻浮与骄傲所招致的灭顶之灾承担责任，他已经从最初的夸夸其谈变成了现在的目瞪口呆，继而无能为力。摩诃末只得弃城而逃，逃到了巴里赫，又从那里进入呼罗珊西部，避难于尼沙不儿。即使呆在尼沙不儿，摩诃末仍然充满了恐怖，感觉不到安全，于是他继续逃亡，一直到了位于国境线上的伊拉克－阿只迷西北的哥疾云城。果然，成吉思汗派出手下最好的两员大将哲别和速不台在后面紧紧追赶。追到巴里赫时，那里的人为了保住性命，主动献出了城池，并接受了一个蒙古督抚的统治。追到尼沙不儿时，城中的人为了自救，派出了一个代表团去迎接这些蒙古人。哲别因为急着追赶逃兵，无暇在那里停留，便又出发了。速不台则顺便洗劫了徒思、达蔑干与塞姆南等地。两个蒙古将领马不停蹄地追赶着摩诃末。他们追到了伊拉克－阿只迷，攻下了雷依城，把城中的成年男子全部杀光，妇女与小孩全部留下充当奴隶。他们继续向南追去，追到哈仑的时候，摩诃末差点落入他们的手中，可随后便消失得无影无踪。本可以完成任务的两位蒙古将领看着摩诃末从自己眼皮底下消失后怒不可遏，作为报复，他们烧毁了赞章与可疾云。而摩诃末则逃到了阿必思浑对面的里海的一个小岛上，并于公元1220年12月间在那里由于饥困而死。关于哲别与速不台进军阿塞拜疆、高加索及俄罗斯南部的情况，我们将在后面的文章中做详细介绍。
同花剌子模国苏丹之间的战争结束了，但花剌子模的残兵旧将还在，为了彻底消灭他们，公元1221年春天，成吉思汗率军渡过阿姆河，开始了征服阿富汗与呼罗珊的战争。由于巴里赫的投降，成吉思汗顺利地占领了这个城市，但城中的百姓并未幸免于难，城市被焚毁，居民也全部被杀死了。呼罗珊的情况也一样。原首领马鲁主动弃械投降，成吉思汗派他的小儿子拖雷接受了马鲁的投降，但并未放过城中的居民。公元1221年2月底，拖雷坐在一把镀金椅子上，亲自主持了对全城居民的集体屠杀。拖雷只赦免了400名工匠，将其余的人按照男人、女人和小孩分开，分别交给各个兵营的士兵去屠杀。桑扎尔苏丹的陵墓也被他们焚毁了，坟墓中的财物被一抢而空。根据传说，原来生活在马鲁地区的一支游牧氏族乌获氏族正在向小亚细亚迁徙，在那里塞尔柱人送给他们一些领土。后来他们发展成为奥斯曼帝国，那里也就成为奥斯曼帝国的发源地。接着，拖雷率兵去讨伐尼沙不儿。就在不久前，公元1220年11月，成吉思汗曾派他的女婿脱忽察儿攻打该城，不但久攻不下，脱忽察儿还被敌人杀死了。因此此次拖雷卷土重来，抱着必胜的信念，很快就将城池攻破。他焚毁了整个城镇，就连狗和猫都不放过。这次的屠杀仪式由成吉思汗的女儿、脱忽察儿的遗孀主持。为了防止有人假死，他们把人头从尸首上割下来，然后把男人、女人和小孩的头分别垒成了金字塔形。位于徒思附近的哈里发诃剌失德的陵寝，也被蒙古人夷为平地。桑扎尔的坟墓和诃论剌失德的坟墓，这些曾经代表阿拉伯－波斯文明的东西转瞬间便一个个地消失殆尽。然后，拖雷带兵再战赫拉特，那里的花剌子模士兵还想抵挡一阵，不料当地的居民却将城门大开，迎接蒙古人。这一次，拖雷赦免了这里的全部居民。
于是，拖雷前往塔勒罕附近会见他的父亲成吉思汗，察合台与窝阔台刚刚拿下玉龙杰赤，也来到了塔勒罕城，父子三路人马在这里会师。蒙古军攻下了塔勒罕城之后破坏了它。成吉思汗横过兴都库什山，开始围攻巴米安。不幸的是，在围城的过程中，他的爱孙、察合台的儿子、年轻的木秃干被敌人杀害。在一次吃饭的时候，成吉思汗亲自把这个消息告诉了他的儿子察合台。按照蒙古法典扎撒黑的规定，活人是不允许向死者号哭的。于是察合台将这种极端的仇恨埋在了心底，攻克巴米安后，他什么东西也没有要，凡是活人全部杀死，一切物品都被毁坏，用这种方式为儿子举行了一场充满血腥气的丧礼。巴米安也因此被称为“罪恶之城”。花剌子模国已经灭亡，但苏丹摩诃末的儿子札阑丁却在奈撒战役中冲破了蒙古军的防线，得以逃脱了阿姆河地区与呼罗珊的灾难。札阑丁在阿富汗山区的哥疾宁避难时，重新组建了一支队伍。靠着这支队伍，他甚至在喀布尔以北的八鲁弯打败了由失吉忽秃忽率领的蒙古军队。成吉思汗怎堪受此污辱，为了替失吉忽秃忽报仇，他开始进军哥疾宁。札阑丁根本不是成吉思汗的对手，没等成吉思汗到来便率队转移。哥疾宁城没有作任何抵抗便投降了，但成吉思汗顾不上破坏该城，一心只想着追赶札阑丁，终于在印度河岸追上了札阑丁的兵士，并将其军队一举歼灭。札阑丁本人却全副武装，骑着一匹快马疾驰而去，在滂沱大雨中跳进了印度河，并平安地渡过了这条河。到了河对岸，他向那里的苏丹朝廷请求避难。蒙古人并没有到印度领土上继续追击札阑丁。只是在第二年，由札剌亦儿部的那颜八剌率领一支蒙古军队向这个方向进行了一次侦察，但由于天气太热，军队行至木而坦便不再前行，班师回朝了。成吉思汗回过头来对哥疾宁人进行了报复，他将工匠运送到蒙古之后，杀死了其余的人。札阑丁逃走后，他的家族全部成员都被蒙古人抓住了，家族中所有的男孩子都被杀掉了。
不过，蒙古人在八鲁弯的失败令东伊朗一些尚未被占领的城市居民勇气大增。公元1221年11月，即八鲁弯战役之后，赫拉特城揭竿而起。从公元1222年6月14日开始，蒙古将军按只吉歹经过整整六个月的围困之后，才将赫拉特攻下。蒙古人杀死了全城居民，屠杀延续了整整一个星期。后来逃出去的一些人开始在马鲁城定居，叛逆的火种在他们心中并未熄灭，于是他们又做出了一件惊天动地的事情，他们杀死了拖雷委派到这里的波斯籍总督，拥立札阑丁为王。失吉忽秃忽将这些叛臣一个个毫不留情地全部杀死，屠杀完之后，他带着蒙古人假装离去，那些因为逃到郊外或者躲藏在地窖中幸免于难的人们以为敌人已经走了，便又回到了城里。没想到蒙古人出其不意地又杀了个回马枪，将这些幸存者全部杀死了。
总体来看，蒙古人夺取阿姆河地区及伊朗东部的城市时，所遇到的困难比在中国遇到的少。蒙古人因为在那些国家的穆斯林面前，他们是异教徒，也可以说是野蛮人，因此他们可以为所欲为地施行恐怖。而在中国，几百年来人们已经习惯于与他们为邻的生活。而且，在这些地方作战，他们似乎更多地利用了当地居民。每夺取一个城市之前，他们都会到邻近地区把男性居民集合起来，让这些人腰里挂上刀剑，驱赶着他们到前线去打仗。他们根本不管这些人的死活，当他们被自己同胞所杀、尸体填满沟壕的时候，蒙古人丝毫不会降低冲锋的气势，直打得守城兵将有招架之功无还手之力。有时，蒙古人还会让这些抓来的士兵装扮成蒙古人，每十个人发给一面蒙古旗，给敌人造成一种假象，远远望去草原上到处都是成吉思汗的大军，这种诡计有时还是很奏效的，使敌人在心理上就先败下阵来。当这些人的作用发挥完毕之后，蒙古人会毫不手软地将他们全部杀害。在严明的纪律性与组织性的前提下，蒙古人广泛地使用着这种可恶的战术。就这样，成吉思汗利用布哈拉的俘虏去围困撒马尔罕，然后又利用撒马尔罕的俘虏去围困玉龙灰赤，用呼罗珊的村民去帮助拖雷攻占马鲁。蒙古人已经成了恐怖的化身，在这种情况下，任何人都无法逃出他们的手心，因此没有任何人敢去反抗他们。占领奈撒后，蒙古人把所有的居民集中到一起，让他们彼此将双手绑在身后。所有人都服从了命令。如果他们能够逃到附近的山中，也许还能保住性命，但他们被绳子连接在一起，就只能束手就擒了。就这样，他们无论男女老幼，全部被蒙古人用箭射死。
但在蒙古帝国内部，始终划分着严格的行政等级，军队也遵守着严格的纪律。他们屠杀了五分之四的居民，为了管理剩余的那些人，蒙古人在每个城市设置了一个民政官，被称作达鲁花赤，这些人多为回纥人，也有波斯人，每个民政官都配备了能够用回纥与波斯两种语言做文字记录的司书。
经过以成吉思汗为首的蒙古人暴风骤雨般的洗劫之后，伊朗东部的城市便再也没能够复苏。在巴里赫城，直到现在还残留着蒙古人破坏的痕迹。公元15世纪，帖木儿王朝的沙合鲁·兀鲁伯与忽辛·拜合剌曾经试图复兴这些地区，但由于受到的创伤太重，没有能够全部恢复。在洗劫东伊朗的过程中，成吉思汗被视作阿拉伯－波斯文明最可怕的敌人，穆斯林作家谴责他是堕入地狱的人，是万恶之首。但实际上成吉思汗并没有从根本上敌视伊斯兰教。他之所以禁止穆斯林沐浴和宰杀牛羊，是因为这些行为同蒙古人的风俗与信仰不符。他之所以将伊朗东部的城市文明毁灭，取消了耕地，是因为他打算在西南边境地区建立起一个人为的平原，一个“无人地区”，以作为他的帝国的缓冲带。因此，同时有两种想法占据着他的思维，一方面，他是个十足的政治家，不可能去倡导宗教战争；另一方面，他本身就是个游牧者，根本无法理解定居者的生活。因此，他理所当然地要毁灭城市文明，取消农业生产，把耕地退变成草原。他认为只有草原才是最适合生活的地方，也更易于管理。
在兴都库什山南部的阿富汗，成吉思汗曾经停留过很长一段时间。成为世界征服者后，成吉思汗很想回到蒙古地区去，而且他想弄清道教的长生不老药到底是什么样的，于是邀请道教长老丘长春到他那里去。公元1220年，丘长春接到邀请后从中国出发，经过回纥地区、阿历麻里、塔拉斯与撒马尔罕后终于到达了阿富汗，此时已经是公元1222的5月，成吉思汗在这里召见了他。公元1222年秋，成吉思汗又一次渡过阿姆河，经过布哈拉时，他怀着好奇的心情让人们给他讲述穆斯林宗教的教义。听完后他觉得穆斯林的教义是有道理的，但他认为到麦加朝圣是无用的举动，因为他觉得全世界都在上帝（即蒙古人的腾格里）的统治之下，上帝无所不在。在撒马尔罕，他命令人们在进行祈祷时使用他的名字，因为他已经取代了苏丹摩诃末，成为那里新的统治者。成吉思汗免除了穆斯林教士伊玛木与哈得民事法官的赋税，这些都说明他认为穆斯林的残暴行为完全是战争所致，与宗教无关。在撒马尔罕度过了冬天后，成吉思汗又在锡尔河北岸度过了公元1223年的春季。他在塔什干附近的齐尔克河谷举行过一次类似朝廷集会的野外大会。所有的那颜与把阿秃儿围坐在一起，成吉思汗则坐在正中间的一个金色的座椅上。后来，大概仍然是公元1223年的春季，他和儿子们在亚历山大北面的忽阑巴乞草原上，还举行过一次忽邻勒塔大会。在这段日子里，他的将士们经常进行大规模的狩猎，并以此为乐。成吉思汗在塔拉斯河与楚河间草原上度过了公元1223年的夏天，又在额尔齐斯河附近度过了公元1224年的夏天。公元1225年春天，成吉思汗回到了蒙古。