湛之后迁丹阳尹，加散骑常侍，以公主忧不拜。过葬，复授前职。二十二年，范晔等谋反，湛之始与之同，后发其事，所陈多不尽，为晔等款辞所连。有司以湛之关豫逆党，事起积岁，末乃归闻，多有蔽匿，请免官削爵，付廷尉。上不许。湛之诣阙上疏请罪，以为“初通其谋，为诱引之辞，晔等并见怨咎，规相祸陷。又昔义康南出之始，敕臣入相伴慰，殷懃异意，颇形言旨。遗臣利刃，期以际会。臣苦相谏譬，深加拒塞，以为怨愤所至，不足为虞，便以关S，惧成虚妄。非为纳受，曲相蔽匿。又令申情范晔，释中间之憾，致怀萧思话，恨婚意未申。谓此侥幸，亦不宣达。陛下敦惜天伦，彰于四海，蕃禁优简，亲理咸通。又昔蒙眷顾，不容自绝，音翰信命，时相往来。或言少意多，旨深文浅，辞色之间，往往难测。臣顾惟心无邪悖，故不稍以自嫌，慺慺丹实，具如此S。臣虽驽下，情匪木石，岂不知丑点难婴，伏剑为易，而腼然视息，忍此馀生，实非苟吝微命，假延漏刻。诚以负戾灰灭，贻耻方来，贪及视息，少自披诉。乞蒙隳放，伏待鈇鑕。”上优诏不许。
二十四年，服阕，转中书令、太子詹事，出为南兖州刺史。善政俱肃，威惠并行。广陵旧有高楼，湛之更修整之，南望锺山。城北有陂泽，水物丰盛，湛之更起风亭、月观，吹台、琴室，果竹繁茂，花药成行。招集文士，尽游玩之适。时有沙门释惠休善属文，湛之与之甚厚。孝武命使还俗。本姓汤，位至扬州从事史。
二十六年，湛之入为丹阳尹、领太子詹事。二十七年，魏太武帝至瓜步，湛之与皇太子分守石头。二十八年，鲁爽兄弟率部曲来奔，爽等轨子也，湛之以为庙算特所奖纳，不敢苟申私怨，乞屏田里。不许。
转尚书仆射，领护军将军。时尚书令何尚之以湛之国戚，任遇隆重，欲以朝政推之。湛之以令事无不总，又以事归尚之。互相推委，御史中丞袁淑奏并免官。诏乃使湛之与尚之并受辞诉。尚之虽为令，而以朝事悉归湛之。
初，刘湛伏诛，殷景仁卒，文帝任沈演之、庾仲文、范晔等，后又有江湛、何瑀之。自晔诛，仲文免，演之、瑀之并卒，至是江湛为吏部尚书，与湛之并居权要，世谓之江、徐。上每疾，湛之辄侍医药。
二凶巫蛊事发，上欲废劭，赐浚死，而孝武无宠，故累出外藩，不得停都下。南平王铄、建平王宏并被爱，而铄妃即湛妹，湛劝上立之，征铄自寿阳入朝。至又失旨，欲立宏，嫌其非次，议久不决。与湛之议，或连日累夕。每夜，使湛之自执烛绕壁检行，虑有窃听者。劭入弑之旦，其夕上与湛之屏人语，至晓犹未灭烛。湛之惊起趣北户，未及开，见害，时年四十四。孝武即位，追赠司空，諡曰忠烈公。子聿之为元凶所杀。聿之子孝嗣。
孝嗣字始昌。父被害，孝嗣在孕，母年少，欲更行，不愿有子，自床投地者无算，又以捣衣杵舂其腰，并服堕胎药，胎更坚。及生，故小字遗奴。
幼而挺立。八岁袭爵枝江县公，见宋孝武，升阶流涕，迄于就席。帝甚爱之，尚康乐公主，拜驸马都尉。泰始中，以登殿不着韎，为书侍御史蔡准所奏，罚金二两。
孝嗣姑适东莞刘舍，舍兄藏为尚书左丞，孝嗣往诣之。藏退谓舍曰：“徐郎是令仆人，三十余可知，汝宜善自结。”升明中，为齐高帝骠骑从事中郎，带南彭城太守，转太尉谘议参军。齐建元初，累迁长兼侍中。善趋步，闲容止，与太宰褚彦回相埒。尚书令王俭谓人曰：“徐孝嗣将来必为宰相。”转御史中丞。武帝问俭曰：“谁可继卿？”俭曰：“臣东都之日，其在徐孝嗣乎。”
出为吴兴太守，俭赠孝嗣四言诗曰：“方轨叔茂，追清彦辅，柔亦不茹，刚亦不吐。”时人以比蔡子尼之行状也。在郡有能名。
王俭亡，上征孝嗣为五兵尚书。其年，敕撰江左以来仪典，令谘受孝嗣。明年，迁太子詹事。从武帝幸方山。上曰：“朕经始此山之南，复为离宫，应有迈灵丘。”灵丘山湖，新林苑也。孝嗣答曰：“绕黄山，款牛首，乃盛汉之事。今江南未广，愿陛下少更留神。”上乃止。竟陵王子良甚善之。历吏部尚书，右军将军，领太子左卫率，台阁事多以委之。
武帝崩，遗诏以为尚书右仆射。隆昌元年，为丹阳尹。明帝谋废郁林，遣左右莫智明以告孝嗣，孝嗣奉旨无所厘替，即还家草太后令。明帝入殿，孝嗣戎服随后。郁林既死，明帝须太后令，孝嗣于袖出而奏之，帝大悦。时议悉诛高、武子孙，孝嗣坚保持之，故得无恙。以废立功，封枝江县侯，甲仗五十人入殿。转左仆射。明帝即位，进爵为公，给班剑二十人，加兵百人。旧拜三公乃临轩，至是，帝特诏与陈显达、王晏并临轩拜授。时王晏为令，人情物望不及孝嗣，晏诛，转尚书令。孝嗣爱好文学，器量弘雅，不以权势自居，故见容明帝之世。
初在率府，昼卧斋北壁下，梦两童子遽云：“移公床。”孝嗣惊起，闻壁有声，行数步而壁崩压床。建武四年，即本号开府仪同三司，让不受。
时连年魏军动，国用虚乏，孝嗣表立屯田。帝已寝疾，兵事未已，竟不行。及崩，受遗托，重申开府之命，加中书监。永元初辅政，自尚书下省出住宫城南宅，不得还家。帝失德，孝嗣不敢谏；及江祏诛，内怀忧恐，然未尝表色。始安王遥光反，F怀惶惑，见孝嗣入宫乃安，然群小用事，不能制也。
时孝嗣以帝终乱天常，与沈文季俱在南掖门，欲要文季以门为应，四五目之，文季辄乱以他语，孝嗣乃止。进位司空，固让。求解丹阳尹，不许。孝嗣文人，不显同异，名位虽大，故得未及祸。虎贲中郎将许准有胆力，陈说事机，劝行废立。孝嗣迟疑，谓必无用干戈理，须少主出游，闭城门，召百僚集议废之。虽有此怀，终不能决。群小亦稍憎孝嗣，劝帝除之。其冬，孝嗣入华林省，遣茹法珍赐药，孝嗣容色不异，谓沈昭略曰：“始安事，吾欲以门应之，贤叔若同，无今日之恨。”少能饮酒，饮药至斗余方卒，乃下诏言诛之。于时凡被杀者，皆取其蝉冕，剥其衣服。F情素敬孝嗣，得无所侵。
长子演，尚齐武帝女武康公主，位太子中庶子，第三子况，尚明帝女山阴公主，并拜驸马都尉，俱见杀。
孝嗣之诛，F人惧，无敢至者，唯会稽魏温仁奔赴，以私财营丧事，当时称之。
初，孝嗣复故封，使故吏吴兴丘叡筮之，当传几世。叡曰：“怨不终尊身。”孝嗣容色甚恶，徐曰：“缘有此虑，故令卿决之。”